Criaturas misteriosas e desconhecidas, estranhas às leis da natureza—conhecidas apenas por uns e temidas por outros—"Mushi" estão por trás de muitos fenómenos estranhos da vida's.
Há muito tempo atrás, um Mushi de poder aterrador ameaçou extinguir toda a vida. O clã Minai de Mushishi nasceu daqueles que impediram essa força malévola, seus membros vinculados pelo dever de servir como retentores da família Karibusa, dentro da qual os Mushi permanecem selados. O Mushishi Ginko recebe um pedido de emprego de Tanyuu Karibusa: supervisionar o trabalho do chefe do clã Minai, Kumado Minai, na investigação de uma aldeia abandonada onde madeira morta e até mesmo casas brotam de volta à vida como plantas florescentes.
Embora o clã Minai seja estranhamente impiedoso entre os Mushishi, ainda mais peculiar é o seu carácter maçante, com pouca apreciação pela beleza ou sentimento. Tanyuu acredita que há mais nesta tendência do que se pode imaginar. Ginko pretende responder à sua curiosidade enquanto segue Kumado em um "Caminho dos Espinhos," um lugar onde Mushi flui de suas próprias fontes estranhas para o mundo dos vivos. Raras e mortais variedades de Mushi espreitam nestas profundezas, juntamente com a natureza secreta do clã Minai's resolvem a sua antiga tarefa.
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