Tal como com a sua prequela, Zoku Natsume Yuujinchou é sobre Takashi Natsume, um rapaz que tem a capacidade de te ver desde jovem, e o seu guarda-costas youkai Madara, apelidado de Nyanko-sensei. Natsume tenta devolver-lhe nomes escritos no seu "Livro dos Amigos" (que herdou da sua avó Reiko) na sua aldeia. Ao longo destas aventuras, ele conhece alguns youkai que são amigáveis, alguns que querem roubar o Livro, e outros que o querem matar, enquanto Natsume aprende sobre si próprio e a sua relação com estes seres misteriosos ao longo do caminho.
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