Quando uma misteriosa criatura corta a lua até uma lua crescente permanente, os alunos da classe 3-E da Escola Média Kunugigaoka se vêem confrontados com uma enorme tarefa: assassinar a criatura responsável pelo desastre antes que a Terra sofra um destino semelhante. No entanto, o monstro, apelidado de Koro-sensei (o professor indestrutível), é capaz de voar a velocidades de até Mach 20, o que ele demonstra livremente, deixando qualquer tentativa de subjugá-lo em sua poeira extraterrestre. Além disso, os desajustados do 3-E logo descobrem que a estranha besta de tentáculos é mais do que apenas indomável—ele é o melhor professor que já tiveram!
Adaptado da mangá humorística de Yuusei Matsui, Ansatsu Kyoushitsu conta a história desses alunos do ensino médio enquanto eles aperfeiçoam suas habilidades de assassinato e crescem para se manterem fortes contra o sistema escolar opressivo, seus próprios problemas de vida, e um dia, Koro-sensei.
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