Tímido, reservado e de baixa estatura, o estudante da Escola Secundária Deimon, Sena Kobayakawa, é o alvo perfeito para os valentões. No entanto, como resultado de ter feito recados durante toda a sua vida, Sena tornou-se ágil e desenvolveu uma habilidade para evitar multidões. Depois que o astuto Youichi Hiruma, capitão do time de futebol americano Deimon Devil Bats, testemunha a rapidez das pernas de Sena em movimento, ele coage o tímido garoto a se juntar ao seu time.
Como Hiruma quer esconder a identidade de Sena de outros clubes, Sena é forçado a se esconder sob o capacete com viseira do “Eyeshield 21”, um misterioso running back que usa a camisa número 21. O lendário Eyeshield 21 supostamente consegue correr à velocidade da luz e alcançou feitos notáveis nos Estados Unidos durante seu tempo na Faculdade de Notre Dame.
